Макроглобулинемия вальденстрема в клинической практике врача-терапевта – трудность диагностики

И.Г. Гордеев, д-р мед. наук, проф.,

В.Н. Соболева, канд. мед. наук, доц.,

Н.А. Волов, канд. мед. наук, доц.,

Ю.М. Машукова, канд. мед. наук,

Т.Е. Вищипанова ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

 

Введение

Макроглобулинемия Вальденстрема (MW) – редкое заболевание, относящееся к группе парапротеинемических гемобластозов. Несмотря на многолетнюю историю изучения, исследователи до сих пор затрудняются классифицировать патологию, в связи с ее многообразием клиникоморфологических проявлений, а так же наличием ряда нозологических форм, близких по природе и клинической картине.

Первые данные о макроглобулинемии датируются 1944 г., когда Ян Госта Вальденстрем описал 2 случая сублейкемического лимфолейкоза, сопровождаемого секрецией моноклонального (патологического) иммуноглобулина М (P IgM), гипервискозным и геморрагическим синдромом без выраженной тромбоцитопении. В своих работах Вальденстрем рассматривал макроглобулинемию как синдром, присущий ряду лимфопролиферативных патологий, и поэтому не классифицировал ее как отдельную нозологическую форму [11].

Согласно докладу базы данных «Surveillance, Epidemiology, and End Results» (SEER), общая заболеваемость MW в наше время составляет 3 млн человек в год, причем заболеваемость увеличивается с возрастом [4] (средний возраст пациентов 63 года [5]), что обусловливает актуальность вопроса диагностики данного гемобластоза.

В отечественных источниках макроглобулинемия Вальденстрема определяется как парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся опухолевой пролиферацией В-лимфоцитов, еще не дифференцировавшихся в плазматические клетки (лимфоплазмоцитов). Для заболевания характерна гиперсекреция макроглобулина – парапротеина с молекулярной массой около 1 000 000 дальтон, относящегося к изотипу иммуноглобулина М [3].

Однако, из-за многообразия клинико-морфологических форм MW, сложно определить ее нозологическую принадлежность. Согласно последней классификации World Health Organization Classification of Tumours (WHO, 2008) и Revised European American Lymphoma (REAL) Classification, макроглобулинемия Вальденстрема не выделяется в отдельную нозологическую форму и обозначается как «В-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома (LPL), характеризующаяся инфильтрацией лимфоплазмоцитарными клетками, в первую очередь, костного мозга и продукцией моноклонального IgМ в любой концентрации» [6, 10].

По мнению группы исследователей, включение MW в раздел лимфоплазмоцитарных лимфом справедливо, но это не исключает ее нозологического разграничения от других вариантов лимфоплазмацитарных лимфом. [1].

Клиническая картина и дифференциальный диагноз

Макроглобулинемия Вальденстрема в основном наблюдается у пациентов мужского пола старше 60 лет. Первыми клиническими симптомами чаще всего выступают прогрессирующая слабость, снижение массы тела и увеличение СОЭ.

Для дальнейшего развития заболевания характерны синдром повышенной вязкости крови (гипервискозный синдром) [2]; гиперпластический синдром, характеризующийся увеличением лимфатических узлов, печени и селезенки; геморрагический, иммунодефицитный, нефропатический и энтеропатический синдромы [3].

Необходимо отметить системы органов, которые преимущественно поражаются при MW:

  • кроветворная система: инфильтрация костного мозга лимфоцитами, анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ;
  • костная система: остеопороз, реже – остеолизис.

Также максимальные изменения отмечаются в белковом обмене: повышение уровня общего белка крови, повышение уровня g-глобулинов, выявление М-градиента при электрофорезе белков сыворотки крови, белка Бенс-Джонса в моче.

Обнаружение перечисленных изменений в клинической картине больного позволит врачу заподозрить данное заболевание и определиться с планом дальнейшего обследования. Оно включает следующие лабораторные исследования:

  1. Общий анализ крови характеризуется повышением СОЭ, выраженной анемией, количество лейкоцитов нормальное или сниженное, лимфоцитоз, тромбоцитопения в 50% случаев.
  2. Общий анализ мочи обнаруживает протеинурию.
  3. При исследовании стернального пунктата характерно увеличение количества лимфоцитов, лимфоплазмоцитов, плазматических клеток (в меньшей степени).
  4. Исследование пунктата лимфатических узлов показывает увеличение лимфоцитов.
  5. Электрофореграмма белков сыворотки крови выявляет гомогенный пик (так называемый М-градиен с электрофоретической подвижностью в зоне b- или g-глобулинов. С помощью иммуноэлектрофореза определяют природу макроглобулина.
  6. Электрофореграмма мочи выявляет М-градиент у 1/3 пациентов (М-градиент имеет природу легких цепей иммуноглобулинов).
  7. SIA-тест – простая качественная реакция с дистиллированной водой на макроглобулин (несколько капель сыворотки пациента добавляют к 5 мл воды: при наличии макроглобулинов появляется молочнобелое помутнение, не исчезающее при нагревании, но растворяющееся при добавлении раствора натрия хлорида).
  8. Исследования показали, что нормальная сыворотка, т. е. при отсутствии макроглобулинов, помутнения воды не вызывает [7].

Диагностика MW представляется непростой задачей в связи с широким спектром заболеваний, сопровождающихся развитием ассоциированной макроглобулинемии (гепатиты, амилоидоз и др.). Кроме того, согласно классификации ВОЗ зрелых В-клеточных лимфатических опухолей [10] и результатам исследований группы авторов [1], продукция P IgM свойственна ряду заболеваний:

  • миеломной болезни (множественная миелома);
  • болезни тяжелых цепей (БТЦ);
  • хроническому лимфолейкозу (В-клеточный ХЛЛ и про-Вклеточный ХЛЛ);
  • волосатоклеточному лейкозу (ВКЛ);
  • лимфоме из клеток маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС);
  • экстранодальной мукозоассоциированной лимфоме маргинальной зоны (MALT-лимфома);
  • фолликулярной лимфоме;
  • лимфоме мантийной зоны;
  • диффузной В-крупноклеточной лимфоме;
  • неклассифицируемым формам лимфомы/лейкоза селезенки;
  • трудно классифицируемые зрелые В-клеточные лимфатические опухоли с двойной протеинемией, и некоторые другие заболевания.

Некоторые критерии для сравнения, которые могут быть использованы в диагнозе MW представлены в табл. 1.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Диагностически важно доказательство наличия лимфатической опухоли: преимущественное поражение костного мозга, сопровождающееся его инфильтрацией малыми лимфоцитами с плазмацитоидной или плазмоклеточной дифференцировкой.

Следует подчеркнуть, что в рекомендациях экспертов, принятых на IWWM-2 (Афины, 2002), впервые было отмечено, что уровень P IgM не имеет решающего диагностического значения, т. к. невозможно определить минимальный количественный предел, точно характеризующий патологию [9].

Помогает распознать MW выявление в моче белка Бенс-Джонса, являющегося практически патогномоничным признаком для лимфопролиферативных заболеваний.

В качестве иллюстрации выше изложенного материала предлагаем следующий клинический случай.

Больной Л., 82 лет, поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова с недостаточностью кровообращения II Б стадии вследствие постинфарктного кардиосклероза.

Из анамнеза известно, что пациента около полугода беспокоят боли в поясничном отделе позвоночника и костях таза. С этого же времени отмечается анемия. Незадолго до поступления в отделение, появились болезненные ощущения в костях черепа, повышение температуры до 38°С.

При поступлении состояние пациента средней тяжести. Кожные покровы бледные. Пониженного питания.

Рост – 165 см, вес – 50 кг, ИМТ = 18,4 (дефицит массы тела). При пальпации в области теменных костей черепа определялись опухолевидные образования размером около 1 см. Отмечалась пастозность стоп. В легких – дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца – аритмичные, приглушены. АД – 110/70 мм рт. ст., ЧСС – 84 уд./мин.

Живот мягкий, безболезненный.

Определялось увеличение печени и селезенки. В общем анализе крови: гемоглобин – 59–62 г/л, эритроциты – 2,01 х 1012/л, гематокрит – 0,17, лейкоциты – 9,4 х 109/л (п/я – 8%, с/я – 23%, эозинофилы – 3%, базофилы – 0%, лимфоциты – 55%), тромбоциты – 197 х 109/л, СОЭ повышено до 80 мм/ час. Общий анализ мочи: цвет – светло-желтый, рН – 5,5, относительная плотность – 1007, белок – 0,8 г/л.

Биохимический анализ крови: общий белок – 92 г/л, мочевина – 10 ммоль/л, креатинин – 135 мкмоль/л, холестерин – 2,3 ммоль/л, общий билирубин – 18,4 мкмоль/л, калий – 4,59 ммоль/л, натрий – 139,9 ммоль/л, АлАТ – 18,8 Ед., АсАТ – 30,5 Ед., глюкоза – 4,4 ммоль/л, СКФ – 29,7 мл/ мин (по формуле Коккрофта-Голта).

Белковые фракции: альбумин – 32,8%, a1 – 3,9%, a2 – 11%, b1 – 6,8%, b2 – 4,2%, g – 42,7%. При рентгенографии костей черепа определялись очаги деструкции округлой формы диаметром до 1 см. Рентгенография органов грудной клетки: отсутствие очаговых и инфильтративных теней, аорта развернута и уплотнена. Рентгенография поясничного отдела позвоночника и таза выявила двухсторонний артрит тазобедренных суставов II–III степени.

Учитывая поражение кроветворной системы: анемию, повышение СОЭ, поражение костной системы (плоских костей), нарушение белкового обмена (повышение общего белка и g-глобулинов), гепатоспленомегалию, больному проводился дифференциальный диагноз между миеломной болезнью и макроглобулинемией Вальденстрема. Для этого был определен уровень иммуноглобулинов в крови (М-градиент) (табл. 2) и моче (белок Бенс-Джонса) (рис.). При стернальной пункции была установлена лимфоидная инфильтрация костного мозга (52,8% при норме 11–13%). Был проведен SIA-тест – результат положительный.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

На основании клинической картины, обнаружении парапротеина IgM, данных стернальной пункции и положительного SIA-теста, поставлен диагноз: макроглобулинемия Вальденстрема.

Больной направлен для дальнейшего лечения в областной гематологический центр.

Заключение

Макроглобулинемия Вальденстрема сравнительно редкое заболевание системы крови, однако пациенты с данной патологией могут встретиться в клинической практике любого врача-терапевта. Нашей задачей было на примере описанного клинического случая показать, наличие каких синдромов позволит врачу заподозрить данную болезнь.

Несмотря на то, что лимфопролиферативные заболевания невозможно излечить полностью, рано диагностированная патология поддается успешному лечению методом комплексной терапии, включающей цитостатические препараты. Это связано с фактом зависимости выраженности клинических проявлений от прогрессирования опухолевой инфильтрации и нарастания концентрации парапротеина в крови. Используя описанный в работе спектр лабораторных исследований, основываясь на клинической картине болезни конкретного пациента, специалист имеет возможность успешно и своевременно провести диагностический поиск и выбрать подходящую схему лечения.

Литература:

1. Балакирева Т.В., Андреева Н.Е. Макроглобулинемия Вальденстрема // Клиническая онкогематология. – 2009. – № 1. – С. 121–136.

2. Костерина А.В., Терехова С.Н., Сафиуллина С.И. Синдром гипервязкости // Практическая медицина. – 2011. – № 7. – С. 194–195.

3. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. – М.: Медицинская литература, 2001. – Т. 4. – 512 с.

4. Anderson K.C., Alsina M., Bensinger W. Wa l d e n s t r о m ’ s M a c r o g l o b u l i n e m i a / Lymphoplasmacytic Lymphoma, Version 2.2013 // J Natl Compr Canc Netw. 2012; 10 (10): 1211–9.

5. Fonseca R., Witzig T.E. Waldenstоm macroglobulinemia. In: Greer J.P., Forester J., Lukens J.N., [et al.]. Wintrobe’s Clinical Hematology. – 11th edition. – Phildelphia, Pa, USA: Lippincott Williams & Wilkins, 2004. – P. 2667–74.

6. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J., [et al.]. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical Advisory Committee meeting – Airlie House, Virginia, November 1997 // J Clin Oncol. 1999; 17: 3835–49.

7. Keystone E., Pruzanski W. Immunochemical and physical studies of the Sia test // Am J Med Sci. 1976; 271 (2): 151–7.

8. Kyle R.A., Treon S.P., Alexanian R. Prognostic markers and criteria to initiate therapy in Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrom's Macroglobulinemia // Semin Oncol. 2003; 30 (2): 116–20.

9. Owen R.G., Treon S.P., Al-Katib A., [et al.]. Clinicopathological definition of Waldenstrom's macroglobulinemia: consensus panel recommendations from the Second International Workshop on Waldenstrоm macroglobulinemia // Semin Oncol. 2003; 30: 110–5.

10. Swerdlow S.H, Berger F., Pileri S.A., [et al.]. Lymphoplasmacytic lymphoma. In: Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. – 4th ed. – Lyon, France: IARC Press, 2008. – P. 194.

11. Waldenstroms J. Incipient myelomatosis or «essential» hyperglobulinemia with fibrinogenopenia – a new syndrome? // Asta Med Scand., 1944; 117 (3–4): 216–47.